Referensi untuk Validasi Pembersihan (Cleaning Validation)

Bagi kamu-kamu yang berkecimpung di dunia pharmaceutical manufacturing, pasti familiar dengan istilah "Cleaning Validation" alias "Validasi Pembersihan". Pada prinsipnya, semua prosedur pembersihan mesin harus dibuktikan bahwa prosedur tersebut menghasilkan mesin yang bersih. Nah, berikut saya bagikan referensi terbaru yang bisa digunakan dalam memahami cleaning validation.

Referensi 1

Referensi 2

Referensi 3

Referensi 4

Referensi 5

Referensi 6

Referensi 7

Referensi 8

Referensi 9
Referensi 10
Referensi 11

Update PIC'S

Mulai 1 Januari 2017, PIC/S (PHARMACEUTICAL INSPECTION CO-OPERATION SCHEME) terbaru telah diluncurkan lho, yaitu edisi PE 009-13. Silakan langsung aja klik link di bawah ini untuk download file format pdf-nya.

PIC/S PE 009-13 Revision History

PIC/S PE 009-13 Annexes

Nah, kalau mau tahu PIC/S edisi PE 009-12 seperti apa, silakan klik link di bawah ini untuk download file format pdf-nya.

PIC/S PE 009-12 Annexes

Dan link di bawah ini untuk download file format pdf PIC/S edisi PE 009-11.

PIC/S PE 009-11 Annexes

ISO Guidelines

Bagi kalian yang bekerja di pabrik Farmasi, penting untuk mengetahui requirements yang berlaku di industri farmasi. Salah satu requirements yang perlu diketahui adalah requirements ISO. Belakangan ini pabrik farmasi berlomba-lomba melakukan sertifikasi ISO. Guideline ISO juga sangat lengkap. Mulai dari cara produksi obat hingga cara-cara pengecekan kualitas udara ada disini.

Saya akan share soft file ISO yang saya punya. Semoga bermanfaat.

1. Buletin ISO: Cleanrooms Classification : download disini.
2. Cleanrooms and associated controlled environments : download disini.
3. Separative devices (clean air hoods, gloveboxes, isolators and minienvironments) : download disini.
4. Cleanrooms Test Methods : download disini.
5. Classification of air cleanliness : download disini.
6. Specifications for testing and monitoring to prove continued compliance with ISO 14644-1 : download disini.
7. Annex 5 : Supplementary guidelines on good manufacturing practices for heating, ventilation and airconditioning systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms : download disini.
8. WHO good manufacturing practices for sterile pharmaceutical products : download disini.

Semoga bermanfaat.

Kualifikasi Operasional Mesin Pencuci & Mesin Sterilisasi Vial

Mesin Pencuci & Mesin Sterilisasi Vial (Washing Machine and Depyrogenating Tunnel) biasanya digunakan pada pabrik farmasi yang memproduksi sediaan steril. 

Seperti yang diterangkan dalam CPOB, kualifikasi operasional harus dilakukan untuk semua jenis mesin. Hal ini untuk membuktikan bahwa mesin dapat beroperasi dengan baik, sesuai peruntukannya.

Parameter-parameter yang harus diverifikasi dalam kualifikasi operasional mesin ini adalah sebagai berikut.

1.       Washer Draining / Drying Capacity

Tujuan:

Memastikan bahwa mesin dapat mengeluarkan air dari mesin sampai kering. Dengan kata lain, mesin dapat melakukan pengeringan dengan baik.

Prosedur:

Jalankan proses pengeringan.

Kriteria penerimaan:

Dalam pipa WFI (Water For Injection): tidak ada air yang tergenang.

Dalam mesin: air sudah dikeringkan (jika terdapat titik-titik air masih dapat diterima).

2.       Vials Cleaning Capacity

Tujuan:

Memastikan bahwa mesin mampu membersihkan vial dengan baik.

Prosedur:

12 vial diisi dengan larutan Fluoresceine. 1 vial dibiarkan kosong sebagai pembanding. Vial-vial tersebut diberi tanda (dengan spidol permanen) dan dimasukkan ke dalam mesin dan dibersihkan. 13 vial dicek di bawah lampu UV dan di bawah sinar matahari.

Kriteria penerimaan:

Fluoresceine tidak terdeteksi di bawah lampu UV dan di bawah sinar matahari.

3.       Machines Output

Tujuan:

Memastikan bahwa mesin mampu menghasilkan output sesuai spesifikasi.

Prosedur:

Jalankan mesin selama 30 menit.

Kriteria penerimaan:

Output tidak kurang dari 95% dari output teoritis

4.       Tunnel Conveyor Belt Speed

Tujuan:

Memastikan bahwa Tunnel Conveyor Belt Speed memenuhi kriteria penerimaan.

Prosedur:

Atur stop position pada 100 mm. Atur belt speed set point untuk 3 kali pengukuraHitung waktu dengan stopwatch.

Actual Speed (mm/menit) = (100 mm x 60 detik) / waktu stopwatch (detik)

Kriteria penerimaan:

Actual Speed lebih kurang 25 dari belt speed set point.

5.       Air Speed Uniformity

Tujuan:

Untuk memastikan bahwa aliran udara vertikal di dalam chamber seragam di semua titik.

Prosedur:

Ukur air velocity pada titik-titik sampling di inlet chamber, sterilizing chamber, cooling chamber.

Kriteria penerimaan:

Average air speed pada 3 chamber = air speed set point plus minus 0.05 m/s

6.       Tunnel Airborne Particle

Tujuan:

Memastikan bahwa tunnel airborne particle memenuhi kriteria penerimaan.

Prosedur:

Ukut airborne particle melalui tunnel.

Kriteria penerimaan:

Partikel berukuran tidak kurang dari 0.5 micron: maksimum 3520 particle per meter kubik.

Partikel berukuran tidak kurang dari 5 micron: maksimum 20 particle per meter kubik.

7.       Sterilizing Chamber Temperature Uniformity

Tujuan:

Memastikan keseragaman suhu di semua titik chamber.

Prosedur:

Ukur suhu pada konveyor saat konveyor berjalan 200 mm, 300 mm, dan 400 mm dari titik awal. Caranya, atur conveyor speed 100 mm/min lalu ukur suhu saat konveyor sudah berjalan selama 2 menit, 3 menit, dan 4 mneit.

Kriteria penerimaan:

Temperature uniformity harus tidak lebih dari 5 derajat Celsius.

8.       Thermal Cycles

Tujuan:

Menjamin kemampuan vial depyrogenicity.

Prosedur:

Termokopel dihubungkan dengan beberapa vial. Vial-vial itu kemudian dijalankan sampai akhir proses depyrogenation. Baca parameter FT (Lethality Rate) yang ditunjukkan oleh alat.

Kriteria penerimaan:

FT tidak kurang dari 15 menit.

9.       Tunnel Cooling Capacity

Tujuan:

Memastikan bahwa suhu vial yang keluar dari mesin memenuhi kriteria penerimaan.

Prosedur:

Ukur suhu vial pada tunnel outfeed.

Kriteria penerimaan:

Suhu vial tidak lebih dari 30 derajat Celcius.

10.   Alarm Functionality

Tujuan:

Memastikan bahwa sistem alarm berfungsi.

Prosedur:

Mengkondisikan mesin sedemikian hingga alarm berbunyi. Misalnya dengan menekan Emergency Button sehingga mesin langsung berhenti.

Kriteria penerimaan:

Alarm berbunyi.

11.   Pressure Balance

Tujuan:

Menjamin kemampuan mesin untuk menjaga differential pressure (perbedaan tekanan) selama mesin beroperasi.

Kriteria penerimaan:

Differential pressure = set point plus minus 1 Pa.

12.   Washer Speed

Tujuan:

Memastikan bahwa kecepatan pencucian memenuhi kriteria penerimaan.

Prosedur:

Hitung waktu hingga semua vial yang dimaskkan tercuci.

Actual speed (glassware/hour) = 3600 x (total glassware yang tercuci / waktu stopwatch (detik))

Kriteria penerimaan:

Actual speed = set point plus minus 1%

KUALIFIKASI

Kualifikasi dalam industri farmasi berarti suatu tindakan pembuktian yang terdokumentasi bahwa suatu mesin atau sarana mampu memberikan ­hasil yang diharapkan secara konsisten. Misalnya untuk sarana HVAC, diharapkan mampu secara konsisten menghasilkan udara dengan kualitas yang diharapkan.

Mesin dan sarana yang harus dikualifikasi adalah mesin dan sarana yang mengalami kontak langsung dengan produk. Sarana yang dimaksud disini adalah sarana penunjang produksi seperti:

1. HVAC : Memasok udara selama proses produksi dengan kualitas yang sesuai dengan spesifikasi dalam GMP/CPOB.

2. Sistem air : Memasok air yang digunakan selama proses produksi, misalnya purrified water yang digunakan untuk memproduksi suatu jenis obat. Kualitas air yang dihasilkan harus sesuai dengan ketentuan GMP/CPOB.

3. Udara bertekanan : Digunakan misalnya dalam proses penyalutan, pengemasan, dan juga untuk pengeringan kemasan botol. Udara bertekanan digunakan pada mesin pengering untuk mengeringkan kemasan botol, sedangkan permukaan botol nantinya akan bersentuhan langsung dengan produk.

Tahap-tahap kualifikasi adalah sebagai berikut. Untuk mempermudah pemahaman, kita gunakan V-diagram. Penjelasan lengkap terdapat di bawah diagram.

1.       Pengajuan URS (User Requirement Specification)

Industri farmasi mengirimkan URS kepada pemasok mesin/sarana. URS berisi spesifikasi yang dibutuhkan oleh industri farmasi. Sebagai contoh, untuk mesin mixer, dicantumkan secara spesifik kualitas yang diinginkan yaitu dapat mengaduk suspensi dengan kekentalan sekian, kapasitas tangki sekian Liter, dan sebagainya.

2.       Penerimaan Functional Specification and Design Specification (FSDS)

Sebagai jawaban dari URS, pemasok mesin/sarana akan mengirimkan FSDS yang berisi mesin/sarana seperti apa yang mampu mereka sediakan untuk memenuhi kebutuhan industri farmasi.

3.       Perancangan RA (Risk Analysis)

Setelah menerima FSDS, industri farmasi mengkaji risiko-risiko yang mungkin terjadi pada saat mesin/sarana digunakan. Misalnya, varian produk yang dapat diproses menggunakan mesin tersebut terbatas karena kecepatan mesin tidak dapat diubah-ubah. Maka penanggulangannya adalah dengan menyediakan beberapa pilihan kecepatan dalam satu mesin (variable speed).

4.       Kualifikasi Desain

Dalam CPOB 2012 dikatakan bahwa desain hendaknya memenuhi ketentuan CPOB dan didokumentasikan. Pada tahap ini dilakukan verifikasi apakah RA yang dibuat berdasarkan FSDS sudah sesuai dengan URS.

5.       Revisi FSDS dan Pengiriman Mesin / Pemasangan Instalasi

Pemasok melakukan revisi FSDS berdasarkan kualifikasi desain yang diberikan oleh industri farmasi. Setelah FSDS direvisi dan ditemukan kesepakatan dengan industri farmasi, pemasok mengirimkan mesin / memasang sarana ke industri farmasi.

6.       Kualifikasi Instalasi (KI)

Pada tahap ini dilakukan verifikasi apakah mesin/sarana yang diterima sudah sesuai dengan spesifikasi yang disetujui. Dalam CPOB dikatakan bahwa kualifikasi instalasi setidaknya mencakup:

a. Instalasi peralatan, pipa dan sarana penunjang dan instrumentasi hendaklah sesuai dengan spesifikasi dan gambar teknik yang didesain;

b. pengumpulan dan penyusunan dokumen pengoperasian dan perawatan peralatan dari pemasok;

c. ketentuan dan persyaratan kalibrasi;

d. verifikasi bahan konstruksi.

7.       Kualifikasi Operasional (KO)

Pada tahap ini dilakukan pengujian operasional mesin/sarana, baik pengujian yang perlu (misalnya kecepatan mesin mixer yang akan sering digunakan) maupun pengujian worst case (pengujian kecepatan mesin pada batas operasional atas dan bawah. Hasil kualifikasi operasional adalah penyelesaian kalibrasi, penetapan Prosedur Pemakaian dan Pembersihan, pelatihan operator, dan cara perawatan preventif. Setelah kualifikasi operasional, mesin/sarana dapat diluluskan secara formal.

8.       Kualifikasi Kinerja (KK)

Tahap ini dilakukan setelah KI dan KO selesai dilaksanakan, dikaji dan disetujui. Pada tahap KK, dilakukan verifikasi apakah mesin/instalasi mampu menghasilkan produk yang diinginkan. Misalnya, untuk memastikan HVAC menghasilkan udara yang baik untuk produksi, maka udara sebagai produk HVAC harus dicek kualitasnya yaitu dengan mengecek parameter jumlah partikel, suhu, kelembaban udara, dan lain-lain. KK mesin produksi dilakukan menggunakan bahan baku atau bahan pengganti yang memenuhi spesifikasi atau produk simulasi. KK harus dilakukan pada satu atau beberapa kondisi yang mencakup batas operasional atas dan bawah. Dalam beberapa kasus pelaksanaan KK dapat disatukan dengan KO.

Untuk mesin/sarana yang sudah terpasang (existing), dilakukan concurrent qualification (KI, KO dan KK saja).

Bagaimana Mengukur Partikel?

Pengukuran partikel dalam pembuatan obat di industri farmasi biasanya menggunakan ayakan. Tiap ayakan memiliki nomor.

Mengikuti metode USP, untuk menguji kehalusan serbuk, sampel serbuk diletakkan di atas ayakan yang cocok dan digoyangkan secara mekanik. Nomor ayakan (nomor mesh) menunjukkan jumlah lubang dalam 1 inchi. Ayakan paling atas adalah ayakan dengan lubang yang paling besar dan ayakan paling bawah adalah ayakan dengan lubang paling kecil. Serbuk berukuran besar/serbuk kasar dapat melewati ayakan paling atas namun tidak dapat melewati ayakan paling bawah.

USP memberi batasan untuk menstandarkan ukuran partikel serbuk bahan baku dalam pembuatan obat. Berikut kriteria ukuran serbuk menurut USP.

1. Very Coarse Powser (Serbuk Sangat Kasar (No. 8))

100% serbuk melewati lubang ayakan nomor 8 dan tidak lebih dari 20% dari total serbuk dapat melewati lubang ayakan nomor 60.

2. Coarse Powder (Serbuk Kasar (No. 20))

100% serbuk melewati lubang ayakan nomor 20 dan tidak lebh dari 40% dari total serbuk dapat melewati lubang ayakan nomor 60.

3. Moderately Coarse Powder (Serbuk Cukup Kasar (No. 40))

100% serbuk melewati lubang ayakan nomor 40 dan tidak lebihh dari 40% dari total serbuk dapat melewatu lubang ayakan nomor 80.

4. Fine Powder (Serbuk Halus (No. 80))

100% serbuk melewati lubang ayakan nomor 80 dan tidak ada batasan untuk lubang ayakan yang lebih halus.

5. Very Fine Powder (Serbuk Sangat Halus (No. 120))

100% serbuk melewati lubang ayakan nomor 120 dan tidak ada batasan untuk lubang ayakan yang lebih halus.

Kriteria nomor 2, 3, 4, dan 5 adalah kriteria yang digunakan untuk bahan kimia.

Mengenai lubang ayakan, semakin besar nomor lubang ayakan, semakin kecil ukuran lubangnya dan semakin kecil pula ukuran partikel (partikel semakin halus) yang melewati lubang tersebut. Lubang ayakan nomor 8 berukuran 2360 mm, sedangkan lubang ayakan nomor 120 berukuran 0,125 mm.

  

Sumber: 

Ansel, H.C. 1999. Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi, Edisi Keempat. UI Press, Depok.

Gambar ayakan: https://tsffaunsoed2010.wordpress.com/2012/05/22/pemisahan-partikel-dengan-metode-pengayakan-2/ 

Seni Mencampur Serbuk

Ada beberapa teknik pencampuran serbuk, diantaranya spatulasi, triturasi, pengayakan, dan tumbling (mengguling-gulingkan dengan mixer secara mekanik). Kali ini kita akan bahas teknik triturasi.

Triturasi adalah teknik pencampuran dengan menghaluskan serbuk bahan-bahan. Untuk skala laboratorium, penghalusan serbuk dilakukan menggunakan lumpang dan alu. Pada skala besar, penghalusandilakukan menggunakan gillingan seperti Stokes Tornado ataupun Fitzmill Comminutor.

Jika bahan yang potensial akan dicampur dengan sejumlah besar pembawa (misalnya 10% dari total berat campuran), pencampuran hendaknya dilakukan dengan metode pengenceran geometris.

Metode pengenceran geoometris dilakukan dengan mencampur bahan yang potensial dan pembawa dalam jumlah yang sama. Setelah merata, pembawa ditambahkan dengan jumlah yang sama dengan jumlah campuran bahan potensial  - bahan pembawa sebelumnya lalu diaduk rata. Setelah merata, pembawa ditambahkan dengan jumlah yang sama dengan campuran sebelumnya. Demikian seterusnya hingga pembawa tercampur merata semuanya. Bahan potensial yang dimaksud disini adalah bahan yang berpotensi tidak tercampur rata, misalnya karena jumlahnya  terlalu kecil.

Misalnya bahan A adalah bahan potensial dan bahan B adalah pembawa. Sebanyak 10 kg bahan A dicaampurkan terlebih dahulu dengan 10 kg bahan B hingga merata. Kemudian 20 kg bahan B ditambahkan ke dalam campuran tersebut dan diaduk rata. Setelah merata, sebanyak 40 kg bahan B kembali dimaasukkan ke dalam campuran tersebut. Kemudian, 80 kg bahan B ditambahkan ke dalam campuran tersebut. Dengan demikian, 10 kg bahan A dapat tercampur rata dengan 150 kg bahan B.

Demikianlah pembahasan tentang mencampur serbuk bahan-bahan baku dengan teknik triturasi. Share informasi ini dengan teman jika dirasa bermanfaat. Jangan lupa follow instagram @apotekeroke

Sumber: Ansel, H.C. 1999. Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi, Edisi Keempat. UI Press, Depok.